Coetaneo e conterraneo di  Tiziano , è considerato uno dei più grandi pittori italiani di sempre. All’anagrafe è registrato con il nome di Sebastiano Luciani, ma allora da dove deriva l’appellativo “Del Piombo”? Pare che nel 1531 Papa Clemente VII gli conferì il posto di custode del sigillo papale, che era chiamato piombino e perciò nacque così il suo soprannome Del Piombo. La sua formazione avvenne a Venezia e, dopo un tirocinio inziale presso  Giovanni Bellini , Sebastiano subì l’influsso di  Giorgione .

Il pittoricismo sfumato appreso dal maestro gli consentì di giungere ad una monumentalità compositiva che gli facilitò l’inserimento nell’ambiente romano ( Gallerie dell’Accademia di Venezia ). A Roma ebbe per mecenate Agostino Chigi, che gli commissionò le decorazioni della villa Farnesina, ed entrò subito a far parte della cerchia degli artisti di Raffaello. Di particolare rilievo, sia per quantità che per qualità, fu la produzione ritrattistica e infatti dopo la morte di Raffaello, Sebastiano diventò il più noto e ricercato pittore ritrattista a Roma. Nel 1515, Sebastiano conobbe  Michelangelo Buonarroti  e ne fu così influenzato, che incominciò ad unire i colori caldi della scuola veneziana con la chiarezza del disegno michelangiolesco.

L’amicizia con Michelangelo non durò a lungo, perché si inasprì in occasione della realizzazione del Giudizio Universale, in quanto Sebastiano suggeriva di utilizzare i colori ad olio, mentre Michelangelo voleva realizzare l’opera ad affresco ed affermò che «il colorire a olio era arte da donna e da persone agiate et infingarde, come fra' Bastiano». Negli ultimi anni della sua produzione diminuì notevolmente e l’inoperosità durò fino alla morte.